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Aug 28, 2023

Selezione di algoritmi per le proteine

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8219 (2023) Citare questo articolo

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Il presente studio indaga l'uso della selezione dell'algoritmo per scegliere automaticamente un algoritmo per qualsiasi compito di docking proteina-ligando. Nel processo di scoperta e progettazione di farmaci, la concettualizzazione del legame proteina-ligando è un grosso problema. Affrontare questo problema attraverso metodi computazionali è utile per ridurre sostanzialmente i requisiti di risorse e tempo per il processo complessivo di sviluppo del farmaco. Un modo per affrontare il docking proteina-ligando è modellarlo come un problema di ricerca e ottimizzazione. A questo riguardo sono state adottate diverse soluzioni algoritmiche. Tuttavia, non esiste un algoritmo definitivo in grado di affrontare in modo efficiente questo problema, sia in termini di qualità che di velocità dell’aggancio proteina-ligando. Questo argomento motiva la progettazione di nuovi algoritmi, adattati ai particolari scenari di ancoraggio proteina-ligando. A tal fine, questo documento riporta un approccio basato sull’apprendimento automatico per prestazioni di docking migliori e robuste. L'impostazione proposta è completamente automatizzata e opera senza alcuna opinione di esperti o coinvolgimento sia sugli aspetti del problema che su quelli dell'algoritmo. Come caso di studio, è stata eseguita un'analisi empirica su una proteina ben nota, l'enzima di conversione dell'angiotensina umana (ACE), con 1428 ligandi. Per motivi di applicabilità generale, come piattaforma di aggancio è stato utilizzato AutoDock 4.2. Anche gli algoritmi candidati sono presi da AutoDock 4.2. Ventotto algoritmi lamarckiani-genetici (LGA) configurati distintamente vengono scelti per costruire un set di algoritmi. ALORS, che è un sistema di selezione di algoritmi basato su un sistema di raccomandazione, è stato preferito per automatizzare la selezione da tali varianti LGA su base per istanza. Per realizzare questa automazione della selezione, sono stati utilizzati descrittori molecolari e impronte digitali della sottostruttura come caratteristiche che caratterizzano ciascuna istanza di ancoraggio proteina-ligando bersaglio. I risultati computazionali hanno rivelato che la selezione dell’algoritmo supera tutti gli algoritmi candidati. Viene riportata un'ulteriore valutazione sullo spazio degli algoritmi, discutendo i contributi dei parametri LGA. Per quanto riguarda il docking proteina-ligando, vengono esaminati i contributi delle caratteristiche sopra menzionate, che fanno luce sulle caratteristiche critiche che influenzano le prestazioni del docking.

Sulla scia delle malattie emergenti e della crescente consapevolezza del desiderio di migliorare il benessere umano, c’è stato uno sforzo persistente per implementare nuove innovazioni mediche. I principali argomenti di interesse sono stati un'ampia gamma di concetti relativi alla scoperta/progettazione di farmaci (DD)1. Il processo DD, tuttavia, è lungo e costoso. L’intero progetto DD può durare fino a 15 anni, richiedendo budget elevati e la partecipazione di grandi gruppi di scienziati. A tale riguardo, il tradizionale processo di DD comporta spesso costi e rischi elevati e un basso tasso di successo, fattori che scoraggiano nuove ricerche e ostacolano progressi sostanziali in questo campo2. Un fattore importante che contribuisce a questo fatto è che la DD è essenzialmente un problema di ricerca nell'enorme spazio chimico per rilevare composti farmacologici3,4. Probabilmente, il passo più critico in questo arduo processo è identificare i nuovi composti chimici che potrebbero essere sviluppati in nuovi farmaci.

Gli approcci computazionali si sono rivelati pratici, in generale, poiché sono meccanismi efficaci per far avanzare il processo DD a un ritmo maggiore, con risultati positivi migliori. DD assistita da computer (CADD)5,6,7,8,9,10 è un termine generico che copre tali procedure computazionali. Per essere specifici, CADD è una raccolta di strumenti matematici e basati sui dati che attraversano le discipline rispetto al loro utilizzo nella DD. Questi strumenti sono implementati come programmi informatici e sono combinati con diverse metodologie sperimentali per accelerare la scoperta di nuove entità chimiche. Le strategie CADD possono valutare rapidamente un numero molto elevato di composti, identificando i risultati che possono essere convertiti in lead. I metodi di laboratorio subentrano quindi per testare e finalizzare il farmaco. Questo processo è iterativo e reciproco. I risultati dei metodi CADD vengono sfruttati per ideare composti soggetti a sintesi chimica e analisi biologica. Le informazioni derivate da questi esperimenti vengono sfruttate per sviluppare ulteriormente le relazioni struttura-attività (SAR) e le SAR quantitative (QSAR) integrate negli approcci CADD.