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Aug 18, 2023

Domino

Molecular Neurodegeneration

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 38 (2023) Citare questo articolo

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Il genotipo dell'apolipoproteina E (ApoE) ε4 è il fattore di rischio più diffuso per la malattia di Alzheimer (AD) a esordio tardivo. Sebbene ApoE4 differisca dalla sua isoforma non patologica ApoE3 solo per la mutazione C112R, il meccanismo molecolare della sua proteopatia è sconosciuto.

Qui, riveliamo il meccanismo molecolare dell'aggregazione di ApoE4 utilizzando una combinazione di tecniche sperimentali e computazionali, tra cui cristallografia a raggi X, mutagenesi sito-diretta, spettrometria di massa di idrogeno-deuterio (HDX-MS), diffusione statica della luce e simulazioni di dinamica molecolare. Il trattamento degli organoidi cerebrali ApoE ε3/ε3 e ε4/ε4 con tramiprosato è stato utilizzato per confrontare l'effetto del tramiprosato sull'aggregazione di ApoE4 a livello cellulare.

Abbiamo scoperto che la sostituzione C112R in ApoE4 induce cambiamenti conformazionali a lunga distanza (> 15 Å) che portano alla formazione di un'unità dimerica a forma di V che è geometricamente diversa e più incline all'aggregazione rispetto alla struttura di ApoE3. Il tramiprosato candidato al farmaco AD e il suo metabolita acido 3-solfopropanoico inducono un comportamento conformazionale simile a ApoE3 in ApoE4 e riducono la sua propensione all'aggregazione. L'analisi degli organoidi cerebrali ApoE ε4/ε4 trattati con tramiprosato ha rivelato il suo effetto sugli esteri del colesterolo, i prodotti di stoccaggio del colesterolo in eccesso.

I nostri risultati collegano la struttura dell’ApoE4 con la sua propensione all’aggregazione, fornendo un nuovo bersaglio farmacologicamente efficace per la neurodegenerazione e l’invecchiamento.

Vedere i propri cari perdere la capacità di ricordare i propri ricordi è devastante. Tuttavia, questa è la realtà della vita per le famiglie di un numero crescente di persone affette da malattia di Alzheimer (AD) [1]. Attualmente, più di 55 milioni di persone vivono con demenza in tutto il mondo e ogni anno vengono diagnosticati quasi 10 milioni di nuovi casi [2, 3]. Nonostante i considerevoli finanziamenti per lo sviluppo di farmaci per l’AD [4], attualmente non esistono terapie modificanti la malattia e numerosi studi clinici non sono riusciti a dimostrare alcun beneficio [5, 6]. C’è un urgente bisogno di migliorare la nostra comprensione delle basi molecolari di questa malattia devastante e di fornire obiettivi terapeutici convalidati.

La maggior parte dei farmaci candidati negli studi clinici in corso mirano a due caratteristiche patologiche dell'AD: (i) grovigli neurofibrillari costituiti da proteina tau iperfosforilata e (ii) placche amiloidi costituite da peptidi Aβ [7, 8]. Uno di questi candidati per il trattamento dell’AD è ALZ-801, un profarmaco del tramiprosato [9]. È stato riportato che il tramiprosato somministrato per via orale inibisce l’aggregazione dell’Aβ-amiloide modulando la sua flessibilità conformazionale [10, 11]. ALZ-801 e tramiprosato vengono metabolizzati nell'acido 3-solfopropanoico (SPA), una molecola endogena del cervello umano con attività biologica simile al tramiprosato [12]. Nonostante il grande potenziale del tramiprosato nel modificare la progressione dell’AD, è stato osservato un effetto clinico positivo solo negli omozigoti per l’apolipoproteina E4 (ApoE4 ε4/ε4), un fattore di rischio genetico ben consolidato e di lunga data per l’AD [13,14, 15,16,17,18].

L’ApoE umana è un componente proteico di 299 residui delle particelle lipoproteiche [19] e un regolatore chiave dell’aggregazione e della clearance dell’Aβ [20, 21]. Le tre isoforme polimorfiche di ApoE, cioè ApoE2, ApoE3 e ApoE4, differiscono nella composizione aminoacidica nelle posizioni 112 e 158 [22]. Rispetto all’isoforma ApoE2 meno frequente (C112/C158), l’isoforma ApoE3 più comune differisce per una singola mutazione (C112/R158), mentre l’ApoE4 associata all’AD contiene due mutazioni (R112/R158) [23]. Recentemente, è stato proposto che ApoE4 potrebbe essere un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento dell'AD [24, 25]. Sono stati proposti vari approcci terapeutici per ridurre la tossicità di ApoE4 o modificare la sua attività fisiologica, tra cui l'immunoterapia, gli oligonucleotidi antisenso e i correttori di piccole molecole [26,27,28,29].